Quando se elabora um diagnóstico de esquizofrenia, é importante descartar outras doenças, já que por vezes as pessoas sofrem sintomas mentais graves ou até mesmo psicose devido a condições médicas subjacentes entretanto detectadas. Por este motivo, um histórico médico deve ser formulado e exames físicos e laboratoriais devem ser feitos para descartar outras causas possíveis dos sintomas, antes de concluir que uma pessoa tem esquizofrenia. Além disso, uma vez que o abuso de drogas habitualmente podem causar sintomas que se assemelham a esquizofrenia, sangue ou urina da pessoa pode ser testado em hospitais ou consultórios médicos para detectar a presença destas drogas.
Às vezes, é difícil distinguir um transtorno mental de outro. Por exemplo, algumas pessoas com sintomas de esquizofrenia apresentam extremos de humor eufórico ou depressão prolongada, e é importante determinar se um paciente tem realmente esquizofrenia ou se tem uma doença maníaco-depressiva (ou bipolar) ou um maior transtorno depressivo. As pessoas cujos sintomas não podem ser claramente classificados por vezes são diagnosticadas como tendo um "transtorno esquizoafetivo".
